【新連載】27.高尿酸血症治療薬の注意すべき副作用

アロプリノール(ザイロリック錠など) による重症型の薬疹、骨髄抑制（汎血球減少症，再生不良性貧血），薬剤性肝障害、薬剤性腎障害等。
　高尿酸血症治療薬では、尿酸合成阻害薬のアロプリノール、フェブキソスタット、尿酸排泄促進剤としてベンズブロマロンなどが主に使用されています。
　これまで、モニター情報309「アロプリノールの副作用のまとめと腎機能低下時の投与」（2009年5月）、モニター情報357「アロプリノールによる薬剤過敏症症候群」（2011年8月）、モニター情報438「フェブリクの注意すべき副作用」（2015年6月）などの注意喚起をおこなってきました。
　今回、改めて上記3製剤について過去5年間に報告された副作用症例を検討するなかで注意すべき副作用についてまとめました。
 
１、アロプリノールによる重症型の薬疹に注意
　アロプリノールの過去5年間の副作用報告件数130件のうち半分以上の73件が過敏による皮膚症状が占めています。その内重篤度グレード3で報告された症例は、薬剤過敏症症候群5例、スチーブンジョンソン症候群1例、剥離性皮膚炎1件の7件でした。薬剤過敏症症候群疑いの症例はグレード2も含めると7件となります。
　薬剤過敏症症候群（DIHS）は、通常の薬疹とは異なり原因医薬品の投与後２週間以上経過してから発症することが多い高熱と臓器障害を伴う薬疹で、医薬品中止後も進行し、軽快するまで１カ月以上の経過を要することが多く、発症後2～3週後にヒトヘルペスウイルス－6（HHV－6）の再活性化を認める副作用です。原因医薬品は比較的限られアロプリノールは抗てんかん薬のカルバマゼピンなどとともに報告の上位をしめます。
　薬剤過敏症症候群疑いの7症例のうち、未回復のまま直接の死因ではなかったものの死亡に至った症例は80歳代後半の患者で2例ありました。皮疹の消退など回復に至った症例のうち17日で回復した1例をのぞき3例が1カ月以上の治癒期間を要しています。HHV-6抗体陽性が確認された症例は4例でした。
　また、スチーブンジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症など重篤な薬疹の原因物質の上位にアロプリノールが挙げられています。アロプリノール服用後の発熱・咽頭痛、紅斑、発疹などの症状があらわれたら、直ちに服用を中止し受診をうながすことが大切です。
　とくに腎機能障害があると、アロプリノールの活性代謝物であるオキシプリノールが体内に過剰に蓄積し、重篤な副作用の頻度が高まるといわれています。腎機能に応じた用量調節が推奨されています。
　長期服用の場合、加齢や合併症などで腎機能が低下してくることがあるので、血液検査は定期的に行い投与量を見直すべきです。アロプリノールの投与量の目安は、Ccr＞50ml/分では100～300mg/日、30ml/分＜Ccr≦50ml/分では100mg/日、Ccr≦30ml/分（腹膜透析を含むでは50mg/日、透析施行例では透析終了時に100mgとなっています。

２、アロプリノールのその他の副作用
　アロプリノールの重篤な副作用として皮膚過敏反応とともに骨髄抑制（汎血球減少症，再生不良性貧血），薬剤性肝障害、薬剤性腎障害等があります。キサンチンオキシダーゼ阻害作用が他の核酸合成も阻害するためと考えられており、とくに腎機能低下時に認められることが多く、注意が必要です。
今回検討した130件のうち、皮膚障害以外のグレード2および3の重篤な副作用として、肝機能障害が7件、血液障害が4件、腎障害が4件、呼吸器障害が2件報告されていました。

３、フェブキソスタットによる副作用について
　フェブキソスタット（商品名：フェブリク）は、2011年に発売された選択的キサンチンオキシターゼ阻害剤です。アロプリノールと違い、プリン骨格をもたず他の核酸代謝に影響を及ぼさないこと、また肝臓からも排泄されるため中等度の腎障害患者でも服薬量の減量が不要で、1日1回の服用で済み高血圧の合併症がなくとも使用出来ます。
　今回調査した過去5年間の副作用報告では、27症例34件の副作用がありました。肝機能障害・急性肝不全などの薬剤性肝障害が7件、乏尿・腎不全など薬剤性腎機能障害が4件、発疹・痒みなどの過敏症が9件、傾眠・眠気など精神神経系が3件、便秘・下痢などの消化器系が6件、その他であり、重篤度分類では、グレード3として、肝機能障害2件、急性腎不全が1件、グレード2として、肝障害が3件、消化器1件でした。
　年齢別にみると、４０歳代１例、50歳代4例、60歳代3例、70歳代10例、80歳代9例と高齢になるにつれ増える傾向です。
　過敏症については、アロプリノールにみられた重症型の薬疹の報告はありませんでしたが、使用量の増加に伴う今後の推移に注意が必要です。

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　フェブリクの注意すべき副作用として、添付文書には痛風関節炎、甲状腺関連所見、肝障害などが記載されています。ところが盲点になっている副作用に、乏尿や急性腎不全など腎機能障害が挙げられます。
　ＰＭＤＡ(医薬品医療機器総合機構)の報告副作用一覧でも、2014年度に報告されたフェブリクの副作用70件のうち、尿閉や腎不全など腎機能関連の報告が11件もありました。利尿剤や降圧薬ARBなどを併用している高齢者に多い傾向が見られます。当モニター報告でも、急性腎不全の症例はＡＲＢと利尿剤を併用していた60代の患者、尿流出不良の症例は慢性腎不全の合併症があり利尿剤を併用していた70代の患者、乏尿の症例はARBと非ステロイド性抗炎症薬を併用していた80代の患者でした。
　添付文書には、腎および尿路系の副作用の発生は、尿中β２ミクログロブリン増加が１％未満、尿量減少が頻度不明と記載されています。しかし、高齢者や腎機能が低下している患者で、とくにARBや利尿剤、非ステロイド性抗炎症薬など腎機能に負荷がかかる薬剤を併用している場合は、腎機能障害に注意が必要です。（民医連新聞　第1597号　2015年6月1日）

４、ベンズブロマロンによる副作用について
　尿酸排泄促進剤のベンズブロマロン（商品名：ユリノーム）については、過去5年間で15症例16件と使用量を反映したためかわずかにとどました。発疹・掻痒感などの過敏症6件、肝機能障害2件、嘔吐。胸やけ等の消化器症状3件などが報告されていました。
重篤度がグレード3で報告されたのは、間質性腎炎、肝機能障害がそれぞれ１件ずつのみでした。いずれも中止により回復しています。またワーファリンとの相互作用でPT-INR値上昇が１件報告されています。

画像提供：愛知民医連　(株)ファルマネットみなみ
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