【新連載】59.抗血小板薬の副作用

　アスピリン、シロスタゾール、リマプロスト、ベラプロスト、クロピドグレル、チクロピジン、サルポグレラートなどの副作用

　抗血小板薬はその名の通り血液凝固に関与する血小板に働きかけることで血栓形成を抑制します。特に動脈硬化に伴う脳梗塞や心筋梗塞を予防する目的で使用されますが、これは血小板による血液凝固が主に血流の早い動脈で起きることに起因しています。一方、静脈で起きる血液凝固予防には抗凝固薬(ワルファリンなど)が用いられます。
　脳梗塞、心筋梗塞等予防薬として広く使用されている抗血小板薬ですが、作用メカニズムはトロンボキサンA2(TXA2)の減少、サイクリックAMP(cAMP)の増加、その他の3つに分けることが出来ます。全ての抗血小板薬に共通する副作用は出血ですが、それ以外の副作用については作用メカニズムによってそれぞれ特徴がみられます。

　過去5年間に報告された抗血小板薬による副作用はアスピリン：86件、シロスタゾール：190件、リマプロスト：82件、ベラプロスト14件、クロピドグレル111件、チクロピジン22件、サルポグレラート6件でした。

　アスピリンは最も頻用されている抗血小板薬の1つです。安価であることに加え、脳卒中急性期・慢性期問わず豊富な臨床データ(治療の根拠：エビデンス)を有するためです。アスピリンは血小板のシクロオキシゲナーゼ2(COX2)を不可逆的に阻害しTXA2を減少させるため、作用時間が長いという特徴があります。
報告された副作用は出血に関連するものが最も多く34件でした(消化管出血、皮下出血、鼻出血など）。またNSAIDs(非ステロイド性鎮痛消炎剤)に共通する副作用である消化管障害の副作用も27件(消化管出血、胃痛、食欲低下、悪心嘔吐、胸焼けなど）と多くみられました。アスピリン服薬中は出血に関連するイベントを見逃さないことと、消化管障害予防策を考慮する必要があります(H2ブロッカーやPPI併用など)。

　クロピドグレルとチクロピジンはアデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化することでcAMPを増加させます。両薬剤とも作用機序は共通ですがクロピドグレルはチクロピジンでみられた重篤な副作用(肝障害、血栓性血小板減少性紫斑病など)を低減した薬剤として開発されました。また、クロピドグレルは下痢など消化管関連の副作用が少なく、大量投与により血中濃度を速やかに引き上げることが出来るという特徴があります。
クロピドグレル、チクロピジンに特徴的な副作用として皮膚障害が多く報告されています(皮疹、湿疹、掻痒感、類天ぽうそうなど)。発生機序は過敏症状の1つと考えられていますが、詳しい機序はわかっていません。逆に出血に関連する副作用はアスピリンに比べると少なくなっています。チクロピジンで問題となっていた肝障害はクロピドグレルでも報告されています。チクロピジンに比べ肝障害のリスクは低いとされていますが、他の抗血小板薬と比べれば明らかに報告件数が多く、定期的に採血を行うなど継続したモニタリングが大切です。

副作用モニター情報〈269〉　チクロピジン副作用報告の今日的な教訓

　チクロピジンの緊急安全性情報が発せられてから8年になります。その警告内容を振り返ると、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、無顆粒球症、重篤な肝障害等の重大な副作用が投与開始後2カ月以内に発症しているので、投与開始後2カ月間は、2週間ごとに血球算定と肝機能検査を行うよう添付文書を改訂させる、という内容でした。
　最近、チクロピジンの副作用モニターへの報告は、心臓外科のある病院から多く寄せられています。重大な副作用には至っていませんが、肝機能障害が多く報告されています。これは緊急安全性情報が出され、2週間ごとの肝機能検査について大きくアナウンスされた結果と思われます。
　一方で、本剤の本質である血液毒性の報告はわずかです。これは肝機能のチェックに偏り、血液異常についての検査がおろそかになっていないか、と疑わせるものです。本剤を長期にわたって処方するケースが減少しているのかもしれません。あるいは、長期間の投与のなかで、見逃されているのかもしれません。
　各事業所で、チクロピジンの開始後、2週間ごとに2カ月間の血液検査が必ず行われる手順になっているかどうか、その手順にもとづいて定期的に血液検査が実施されているか、再点検が必要です。
　チクロピジンが使えなくなった場合、たとえばステント留置後に、保険外で、シロスタゾール、クロピドグレルが使われているようです。クロピドグレルはチクロピジンと同じチエノピリジン構造を持つ薬ですが、肝障害が起きにくいとされています。
　しかし、海外では肝障害を起こした事例が報告されています。血液毒性も含め、チクロピジンと同様に、副作用チェックが必要です。クロピドグレルに変更すれば確実に副作用が回避できるかどうかは疑問です。

（民医連新聞　第1405号　2007年6月4日）

副作用モニター情報〈307〉　プラビックス錠（抗血小板剤）の副作用のまとめ

　プラビックス錠（塩酸クロピドグレル）は、発売時の適用症「血栓性脳血管障害後の再発抑制」に加え、07年10月に「PCI（経皮的冠動脈形成術）が適用される急性冠症候群」の適応が追加されました。また、同系の、塩酸チクロピジン(以下、チクロピジン)よりも重篤な肝障害や血液障害が少ない薬剤として、使用が拡大しています。

　発売から3年近くが経過し[本稿発表時点]、当モニターに24症例30件の報告が寄せられています。30件の内訳は、発疹および掻痒感などの皮膚過敏症状が11件、肝機能値上昇などが6件、血小板減少・白血球減少などの血液障害が5件、出血性十二指腸潰瘍・吐き気などの消化器症状が4件、頭痛などの精神神経系症状が3件、ほか尿閉が1件でした。
　皮膚過敏症状では、チクロピジンで薬疹の副作用歴がある人に投与され、9日目に全身に発疹が出現した例が報告されています。本剤はチクロピジンと同様のチエノピリジン骨格を有しており、チクロピジンでアレルギー症状のあった症例では、本剤の投与で、同様の症状が起きる可能性が高いといえます。
　また、肝機能障害は比較的早期（2週間以内）に発現している例が多く、血液障害は服用開始2カ月以降に発現している傾向がありました。
　今回、血液障害が報告された5例中4例は、アスピリン併用例でした。急性冠症候群に対して本剤を使用する際、初日に300ｍｇの高用量を投与した場合、およびアスピリンと併用した場合は、出血のリスクが高まるといわれています。
　本剤は「チクロピジンに比べ、副作用頻度は低い」とされていますが、国内臨床試験では、重篤な出血性の副作用発現率は高いという結果が出ています。投与開始後2カ月間は、必ず2週間に1回の血液検査を実施すること、それ以降も長期にわたって定期的な検査を行い、重篤な副作用の発現に常に注意していく必要があります。

（民医連新聞　第1449号　2009年4月6日）

　シロスタゾールはcAMPを分解するホスホジエステラーゼⅢ(PDEⅢ)を阻害することでcAMP濃度を高め、抗血小板作用、血管拡張作用を有します。シロスタゾールは強い血管拡張作用を有するため、非心原性脳梗塞再発予防や慢性動脈閉塞性疾患に用いられます。一方でうっ血性心不全患者(NYHA分類Ⅲ以上)への投与は禁忌となっています。
　シロスタゾールの副作用報告数は全抗血小板薬の中で最多であり、内訳は頻脈が突出して多く(80例)、次に頭痛が続きます(32例)。頻脈、頭痛ともに血管拡張作用から来る副作用ですが、頻脈など循環器系の副作用は不整脈や心不全増悪の前駆症状である可能性もあるため十分な経過観察が必要です。

副作用モニター情報〈375〉　シロスタゾールと頻脈

症例）70代男性、慢性動脈閉塞症、不安定狭心症、糖尿病。ＭＲＩの結果から、シロスタゾール50mg、１日２回処方。投与開始から21日後、血圧116／64、脈拍116～120になり、同剤を中止。19日後に血圧119、脈拍80台まで下がる。

　2010年、シロスタゾールがアスピリン服用群と比較して、わずかではあるが、より脳梗塞の再発予防に効果があるという臨床試験結果が発表されました（CSPS2試験）。しかし、この試験でも有害事象としての頻脈はアスピリン群よりも多くありました。もともとPDEⅢ阻害剤は、心筋の収縮力を強めるため、心不全の治療薬として開発されました。しかし、結果的には心臓の負荷が増し、長期的な使用で死亡率が高まることから、いくつかの薬が販売中止や、急性期に限定した使用となりました。シロスタゾールも、うっ血性心不全には禁忌となっています。心拍数増加による狭心発作誘発について、注意喚起もされています。CSPS2試験やそれに続くCASTLE試験(長期使用での予後を見た試験)でも、心不全患者は除外されました。
　シロスタゾールの適応症である慢性動脈閉塞症や脳梗塞は、動脈硬化や高血圧を合併している場合が多く、長期的には心不全を発症する患者も多いため、加齢や病態の変化をみて処方を見直すことが必要です。

（民医連新聞　第1527号　2012年7月2日）

副作用モニター情報〈395〉　シロスタゾールの危険と使用制限

　EU（欧州連合）の医薬品規制機関EMA(European Medicines Agency)は、2013年3月に間欠性跛行(歩行中に下肢痛のある人の)治療薬としてのシロスタゾールの使用について、臨床的利益があり、かつ重大な危険が最小限に抑えられる患者集団のみに制限すべきと勧告を出しました。現時点においては、特に心臓関連の副作用や重篤な出血の危険をわずかに上回る利益（プラセボに比べ、患者の歩行距離を延長する効果：176.7m→220.4ｍ）があることが示されている程度に過ぎません。WHOは以前から、閉塞性動脈硬化症の治療薬としては最強だが最良の薬剤ではない、という立場を変えていません。
　重度の頻脈性不整脈（頻拍を伴う心調律異常）の既往やバイパス手術を受けた患者、アスピリンやプラビックス（一般名：クロピドグレル硫酸塩）などの抗血小板薬や抗凝固薬を2剤以上併用中の患者、不安定狭心症のある患者、6カ月以内に心筋梗塞や経皮的冠インターベンションを経験した患者には用いるべきではない、CYP3A4またはCYP2C19を強力に阻害する薬剤を使用している患者では用量を減量すべき、3カ月ごとに治療が適切か見直しを行うべき、臨床的に意味のある利益が得られない患者では使用を中止すべき、と厳しい内容です。
　EMAの勧告のように、極めて限られたケースのみ有益性があるということを念頭において、運動、食事の改善、禁煙など、生活習慣を変えても症状が改善されない患者のみに処方を開始する、現在服用中であれば継続服用が適切なのか再検討を行うなどの対応にしてはどうでしょうか。

（民医連新聞　第1549号　2013年6月3日）

　ベラプロスト、リマプロストは共にプロスタグランジン製剤に分類されており、アデニル酸シクラーゼ(AC)を活性化することでcAMPを増加させます。作用機序がクロピドグレルやチクロピジンに酷似しているため、出現する副作用にも同様の傾向がみられます。
　最も多く見られた副作用はベラプロストが頭痛、リマプロストが発疹でした。消化器症状は両薬剤ともみられ、下痢、悪心・嘔吐が報告件数上位で報告されています。

　EPA製剤は青魚の油に含まれるイコサペント酸エチルを成分とした薬剤です。抗血小板作用は弱く、主に動脈硬化症症状(疼痛、冷感など)の改善や、脂質合成抑制、トリグリセリド(TG)の分解促進などが期待されます。
　EPA製剤の副作用は消化不良によるものと思われる消化器症状が最も高頻度に見られました(14例：悪心・嘔吐、下痢、腹部膨満感、胸焼けなど)。それ以外に発疹が8例でみられています。